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乙型病毒性肝炎（Hepatitis B），简称乙肝，是一种由HBV感染机体后所引起的疾病，2014年我国1〜29岁人群HBV血清流行病学调查结果显示，1〜4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%。被HBV感染后，大多数成年人形成急性感染（Acute HBV infection），病毒被机体的免疫系统清除，然而也有1%~5%的成年人和90%的新生儿感染后不能自愈，转化成慢性乙型肝炎（Chronic HBV infection，CHB）。CHB是引起慢性肝炎、肝硬化、肝癌的主要原因，在我国HBV感染引起肝硬化、肝癌的比例高达60%和80%。我国慢性乙肝病毒携带者约1.2亿人，慢性乙肝患者3000万人，得到治疗的仅有200万人，不足总数的1/10。然而现有的治疗方案，无论是干扰素或核苷（酸）类似物的单药治疗，亦或是二者的联合治疗，都不能影响HBV原始转录模板共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA’ cccDNA）的活性，不能彻底治愈CHB，因此开发新型抗HBV药物、优化治疗方法具有重大意义。

1.  乙肝病毒的复制过程

在医学上，病毒的繁殖被称之为“复制”，在复制的过程中，有两个很重要的因素：一个是催化剂，另一个是模板。没有这两个因素，乙肝病毒就不能复制。乙肝病毒脱氧核糖核酸，核酸是病毒的核心部分，病毒的基因都在这里，即病毒复制的“模板”。乙肝病毒复制的“催化剂”就是乙肝病毒DNA（即HBV-DNA）聚合酶。

HBV具体的复制过程如下：（1）入胞HBV-DNA侵入人体后，HBsAg识别并粘附在肝细胞膜上，一旦粘附成功，HBV甩掉外膜，钻进肝细胞内；（2）脱壳：脱去外膜后，HBV进入肝细胞内，在肝细胞浆中脱掉它的“核壳”，露出它最核心部分，即乙肝病毒核酸（HBV-DNA），HBV-DNA是由两条螺旋DNA链围成的部分双链的松弛环状DNA，即rcDNA，其一条已经形成完整环状的长负链，一条呈半环状的短正链；（3）入核：HBVDNA从肝细胞浆进入肝细胞核内，rDNA以负链为模板，在HBV-DNA聚合酶的作用下延长，最终形成完全环状的双股DNA，这种DNA被称作共价闭合环状DNA（即cccDNA），cccDNA掌控着HBV所有的遗传信息，指令着HBV的复制，而它藏匿在肝细胞核内，现有的临床药物难以进入肝细胞核外坚韧的核膜，也因此目前的临床治疗难以消灭人体内的HBV；（4）转录：在这一阶段，HBV会以cccDNA为模板，在人体相关转录酶的帮助下，把全部信息都转录到PgRNA上；（5）翻译：pgRNA通过翻译过程，开始制造各种“零件”，比如HBV的外膜蛋白（HBsAg）、核壳蛋白（HBeAg、HBcAg）、HBV-DNA多聚酶等；（6）逆转录：HBV把遗传信息从pgRNA上转录到DNA上，这时，HBV的“核心”（即HBV-DNA）制造完成；（7）组装：将“核心”与“零件”进行组装，HBV的复制就算大功告成了。

2.  乙肝的诊断

HBV-DNA检查：定性和定量检查。

定性检查是检查HBV-DNA是阴性还是阳性（HBV-DNA≧100,000（1E5，10的5次方）拷贝/ml（相当于20000IU/ml）），从而确定是否有感染性；HBV-DNA定量检查是检查患者带有HBV-DNA的数量（病毒载量），从而判定感染性的高低。

乙肝两对半检查：主要是指通过对乙肝表面抗原（HBsAg）、表面抗体（抗HBs或HBsAb）、e抗原（HBeAg）、e抗体（抗HBe或HBeAb）、核心抗体（抗HBc或HBcAb）这五项指标的检测来检查是否感染乙肝及感染的具体情况，区分大三阳、小三阳。乙肝五项检查是检测血液中乙肝病毒的血清学标志。临床上常用乙肝五项的不同组合来判断感染的现状和转归。

HBV-DNA检查对医生的诊断和用药非常重要，如果是阳性而且乙肝病毒载量很高，就须治疗。有的人因病情反复，可引起肝硬化；有的则因乙肝病毒DNA和人肝细胞的DNA发生整合，会促使癌变。因此HBV-DNA检查做为临床用药指导意义重大。

乙肝两对半只能反映体内抗原抗体的携带模式及在一定条件下机体的免疫情况，为乙肝病毒感染提供间接证据。

乙肝大三阳：HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性，抗-HBs、抗-HBe阴性。期间病毒复制活跃，传染性强。

乙肝小三阳：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc阳性，HBeAg、抗-HBs阴性。期间病毒复制也渐趋停止，传染性弱。

3.  HBV的治疗目标

根据2015年WHO对慢性乙型肝炎的防治指南，慢性乙型肝炎的治疗目标是通过各种手段消除HBV，减轻肝细胞的炎性坏死及肝纤维化，延缓患者的病情恶化，进而减少肝硬化、肝衰竭、肝癌等不良并发症的发生率，提高患者的生活质量，延长患者的生存时间。在WHO慢性乙型肝炎防治指南的基础上，亚太肝病研究学会（APASL）也对慢性乙型肝炎的防治指南进行了更新，将慢性乙型肝炎的治疗目标分为三点，分别为理想治疗终点、满意治疗终点、基本治疗终点，理想治疗终点指在停止治疗后，持续HBsAg消失，伴或不伴乙肝表面抗体的出现。满意治疗终点是指在停止治疗后，患者表现为持续的病毒学抑制，对于HBsAg阳性的患者同时会出现HBsAg血清学转换。基本治疗终点指在长期治疗过程中患者机体维持病毒学应答。

4.  HBV的药物治疗

当前，用于治疗慢性乙肝的主流药物有两类：一是核苷类，如拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）、替诺福韦（TDF）等，服用方便、安全，但也存在不能治愈、已发生病毒耐药、停药后易复发、患者须终生服药等缺点；二是干扰素（IFN）类药物，如IFN和聚乙二醇-IFN，IFN治疗的优点是有固定疗程、不产生病毒耐药、血清转换率高且应答持久、具有调节免疫和抗病毒双重功效，缺点是需皮下注射、价格较高、副作用严重，需仔细监测用药情况。目前，全球公认治疗乙肝的药物仍以ETV和TDF为主，所以乙肝的治疗药物严重缺乏。

但富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）作为TDF的磷酰胺前体药物，其靶向性、安全性、血浆稳定性都优于TDF。2016年11月，美国食品和药物管理局（FDA）批准TAF用于HBV成人感染者的治疗；2016年12月，日本卫生劳动福利部（MHLW）批准TAF用于慢性乙型肝炎患者；2017年1月，欧盟授权吉利德乙型肝炎药物进入欧洲市场。2017年6月19日获得加拿大药品监管当局的批准。2017年12月11日Mylan公司于2017年12月11日宣布吉利德TAF授权仿制药在印度正式上市。2018年11月19日，吉利德科学宣布中国国家药品监督管理局批准日服一次的富马酸丙酚替诺福韦片（韦立得，TAF，以丙酚替诺福韦计25mg）上市，该药用于治疗成人和青少年（12岁以上，体重至少为35kg）的慢性乙型肝（HBV）。

  2019.8.15中国《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》中共提到3种疗法：核苷类和聚乙二醇-干扰素（PEG-IFN）初始联合治疗策略；“换用”治疗策略（长期接受核苷类治疗获得病毒学应答的患者，换用PEG-IFN，有助于核苷类安全停药。）；“加用”治疗策略（在使用核苷类药物实现病毒学应答后加用PEG-IFN）。

5.  乙肝的诱因

传染：HBV（乙肝病毒）能够通过母婴、血液、受损皮肤黏膜以及性接触进行传播。

营养不良：乙肝病毒携带者发展成为乙肝患者的重要原因，生活中偏食，吸烟，饮酒等都会造成营养不良使得机体的抵抗力减弱，诱发乙肝。

过度劳累：诱发乙肝的最主要的原因，因为，过度的体力和脑力劳动会使得机体长期处于一种超负荷的状态使得机体抵抗力下降而成为导致乙肝发病的最主要的原因。

寒冷：因为寒冷会使得机体内的各类化学反应缓慢，机体抵抗力下降，为乙肝病毒的滋生创造了一个很好的条件，导致乙肝发生。

药物型毒害，精神刺激，萎靡，创伤等：乙肝病毒携带者向乙肝患者转化的重要诱因，因为这些原因都会导致机体的抵抗力下降使得病毒的复制与滋生活跃，形成乙肝。

从临床医学角度而言，诱发乙肝的因素较为多样，常见的有急性肝炎、慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎。其中急性肝炎诱发乙肝的主要因素常以人体感染乙肝病毒后，使得人体内部的T细胞渐渐攻击细胞，并使其释放入血的乙肝病毒，继而与人体中的特异性抗体相结合，最终干扰素生成则会增多；慢性活动性肝炎诱发乙肝表面抗原（HBsAg）的主要因素是指当人体的免疫功能缺陷或调解紊乱时，使机体在感染乙肝病毒的情况复制活跃，继而导致感染慢性化。

6.  小结

清除cccDNA和打破宿主免疫耐受的两大难题是实现慢乙肝治愈的主要障碍。只有持续深度抑制HBV复制，并诱导有效的抗病毒免疫应答，才能彻底控制HBV感染。随着医学的不断进步，乙肝的抗病毒治疗也在不断进展，作用于不同靶点的抗病毒药物的研发，有望为治愈乙肝带来新的治疗方案，逐渐实现乙肝的完全治愈。

参考文献：

【1】    谢华，何良梅，刘瑶，张自翔. 慢性乙型肝炎治疗的研究进展. 赣南医学院学报, 2018, 38 (1) .

【2】    中华医学会肝病学分会, 中华医学会传染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019) 版. 中国肝脏病杂志, 2019, 27 (10) .