可康家园

第十期可康人

帕金森病的药物治疗

作者:张伟光(整理)

   帕金森病治疗需强调个性化治疗。帕金森病目前尚无根治的方法,只能缓解症状,治疗时应强调个体化。同时应遵循全面综合治疗的理念,强调一旦确诊应尽早开始治疗,一般疾病初期多予单药治疗,力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。

帕金森病的治疗需长期给药,并从长远着手,既要遵循药物最小剂量达到满意效果的原则,又要减少药物的副作用和并发症。

目前,药物治疗仍是帕金森的首选治疗,主要包括左旋多巴、金刚烷胺、选择性单胺氧化酶-B 抑制剂、多巴胺受体激动剂、儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶抑制剂、抗胆碱能药等。

1左旋多巴

左旋多巴是一种天然的化学物质,能够进入大脑并转化为多巴胺,起着补充脑内多巴胺(DA)神经递质的作用,能减轻震颤,有效改善运动迟缓与强直症状,是目前治疗帕金森最有效的口服药物。

其单用对运动障碍可获明显改善,但对震颤疗效较差,而且治疗帕金森病仅能减轻症状,不能阻止疾病的发展。大剂量容易出现恶心、呕吐、心动过速、心律失常、低血压、精神症状(不安、幻觉、妄想),应用中出现在下一次服药前12h症状恶化,再服药恶化的症状消失或者出现症状波动现象,服药23小时后头面部不自主运动、躯干扭转、四肢呈舞蹈样或手足徐动样多动症等。

常见的药物有左旋多巴/卡比多巴(多巴丝肼、美多巴)、左旋多巴/卡比多巴(信尼麦)。而左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋三联复方制剂(达灵复)用于成人帕金森病患者经左旋多巴/卡比多巴疗法未能控制的出现或伴有剂末运动功能波动的治疗,可获得更为持续、有效、平稳的多巴胺能刺激,有效的改善出现剂末现象患者的症状,改善非运动症状,如情绪、社会关系和沟通交流方面。

艾伯维Duopa(卡比多巴/左旋多巴)经胃给药用于晚期帕金森病患者症状波动治疗。与传统的口服卡比多巴/左旋多巴(多巴丝肼)不同,Duopa是将药物直接泵入到小肠部位,避过了患者的胃部,从而避免了胃部的酸性环境和酶类对药物的破坏,保证药效,显著改善晚期帕金森病患者症状波动情况。长效口服胶囊剂卡比多巴/左旋多巴(Rytary)可用于治疗帕金森病、脑炎后帕金森症、以及由一氧化碳中毒和/或锰中毒引起的帕金森综合征。

2金刚烷胺

该类药物为谷氨酸受体拮抗剂,能加强突触前合成和释放DA,减少DA的重吸收,对少动、强直、震颤均有改善作用,并且对改善异动症有帮助。

金刚烷胺与抗胆碱能药或左旋多巴合用有协同作用。并且对改善异动症有帮助。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用。长期用药可出现下肢皮肤网状青斑,踝部和小腿水肿。

3单胺氧化酶B抑制剂(MAOBIs)

目前常用药物有司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline),这些药物能够通过抑制脑内单胺氧化酶B从而选择性地、特异性地阻止内外源性多巴胺的降解,延长多巴胺的作用时间,从而改善临床症状。用于早期帕金森的单药治疗或是晚期症状波动的辅助治疗。

4多巴胺受体激动剂

不同于左旋多巴,多巴胺受体(DR)激动剂不能转变成为多巴胺,它是一种功能上和多巴胺相似,但化学结构不同的一种药物。它能像多巴胺一样激活多巴胺受体,从而起到类似多巴胺一样的作用。DR激动剂分为麦角类DR激动剂和非麦角类DR激动剂两种,前者可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化,在国内外已很少使用。

这类主要药物有泰舒达和森福罗,目前大多以非麦角类DR激动剂(贝地尔缓释片(泰舒达缓释片))为首选药物,尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期。从小剂量开始,逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。多巴胺受体激动剂的副作用与复方左旋多巴相似,不同之处是它的症状波动和异动症发生率低,而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常(幻觉、食欲亢进、性欲亢进等)的发生率较高。

5儿茶酚一氧位一甲基转移酶抑制剂(COMTIs)

常见的药物有恩托卡朋(Entacapone)或托卡朋(tolcapone),作用机制为减少左旋多巴在外周神经系统的降解,增加左旋多巴的生物利用度。前者常与左旋多巴合用改善帕金森患者症状,而且有可能预防或延迟运动并发症的发生,后者有严重的肝损伤甚至肝衰竭的副作用,目前已较少使用。

6抗胆碱能药物

最常用的药物是苯海索,这是一类较早的用于治疗帕金森患者震颤的药物,能够选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路,从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡。

7其他药物

诺华的药物Exelon(卡巴拉丁透皮给药系统)可用于帕金森病相关的痴呆的治疗。屈昔多巴( droxidopa)FDA2014年批准的治疗神经源性体位性低血压的药物,可以用于治疗帕金森患者自主神经功能紊乱出现的体位性低血压。纳曲酮(naltrexone)曾主要是用于对已解除阿片类药物毒瘾者的康复期辅助治疗,近年来的研究发现它可能对冲动控制障碍的帕金森症状(如强迫性赌博或购物)有效。

8尚在开发中的帕金森药物

IPX066是左旋多巴/卡比多巴的一种新剂型,研究显示其疗效与现有药物相当或更优,与现有左旋多巴制剂相比,可减少异动症的发生;

沙芬酰胺及帕多芦诺目前尚在研究中,两种药物均有独特的作用机制,而不仅仅只是针对多巴胺耗竭。帕多芦诺是一种5HT-1A受体激动剂和部分多巴胺受体激动剂,而沙芬酰胺具有多种作用机制,包括MAO-B,多巴胺重摄取以及谷氨酸抑制作用。对于治疗帕金森非运动症状的研究也有很多,例如,血清5-羟色胺2A型受体选择性反向激动剂pimavanserin,因其高选择性而较目前其他抗精神病药副作用少,能够显著改善帕金森患者精神症状。

选择性组胺H3受体激动剂pitolisant治疗发作性睡病优于安慰剂,耐受性良好,可用于解决帕金森患者过度睡眠的问题。

上述这些药物均已完成三期临床试验,与安慰剂相比能够改善帕金森症状、延缓进展、提高帕金森患者生活治疗,或许在不久的将来还会有更多的药物进入市场,给帕金森患者带来更多的选择性。