IDO抑制剂简介及临床研究进展（作者：张伟光）
随着研究者将免疫检查点作为抗击癌症的新靶点后，免疫检查点抑制剂的临床研究如火如荼的开展，与此同时IDO抑制剂也逐渐呈现在了大众面前，并成为该领域的一个新的分支。现在有关IDO抑制剂的临床试验表明，其联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗有着良好的前景。
一、作用机制
其实科学家对于IDO并不陌生，IDO蛋白是一种免疫检查点蛋白，只是之前对于IDO的研究仅限于控制自身免疫疾病，慢性感染，阿尔茨海默病及神经紊乱性疾病领域。它的全称是吲哚胺2,3-双加氧酶，IDO其实就是人体代谢色氨酸的一个重要的酶，负责降解色氨[1]。
色氨酸降解示意图
如今发现IDO与在肿瘤微环境中产生免疫抑制作用，支持肿瘤生长。该酶有两种亚型，分别为IDO1和IDO2。
IDO通过抑制T细胞的效应器功能发挥其免疫调节作用。上调IDO蛋白的水平可以导致生长停滞和效应T细胞（细胞毒T细胞、辅助T细胞、NK细胞等）的凋亡。而效应T细胞数量下降自然就保护了癌细胞受到攻击。
研发人员发现，IDO在肿瘤细胞及其附近的微环境的细胞中均有表达，如在肿瘤浸润淋巴结中的DC细胞（如下图）。[2]
如果IDO过度活跃，人体的色氨酸就会被大量降解，对于癌症患者而言，会给猎杀癌细胞的T细胞带来多重打击，导致T细胞丧失猎杀癌细胞的能力。
首先， 色氨酸是T细胞发挥免疫作用的必须氨基酸，IDO介导色氨酸的降解，使局部环境色氨酸含量下降，以抑制T细胞的活性；其次，色氨酸的降解产物也对T细胞有抑制作用。
二、全球研发情况
目前针对IDO靶点的药物的研究正在如火如荼的开展，然而，科学家发现，虽然IDO抑制剂的使用可以激活人体免疫系统，但是肿瘤组织也会通过其他的方式进行免疫逃逸，IDO抑制剂单独使用治疗效果有限。这说明IDO抑制剂做不了主角，只能给其他的免疫检查点抑制剂做配角。
然而若与其他疫苗或者免疫检查点抑制剂例如PD-1抑制剂合用，产生协同作用，则大大的提高了应答率。对多种癌症显示良好的抑制作用[2]。
在很多实体瘤中，IDO均有表达的情况。这驱使药物研发人员在肿瘤领域开展了很多IDO抑制剂的临床试验，但目前国内外尚无该类新药上市，主要还集中在临床前和临床阶段。
在clinical trials上检索IDO，目前有注册试验项目为41个，如下图。
全球临床阶段IDO抑制剂研究情况汇总如下[3]：
现在，至少5个IDO抑制剂正在联合免疫治疗药物或化疗开展临床研究（如下表）。
其中包括默沙东的PD-I抑制剂Pembrolizumab（派姆单抗），百时美施贵宝公司的PD-I抑制剂Nivolumab（纳武单抗）。
三、国内IDO的研发情况
作为中国最有可能实现弯道超车的生物医药领域，国内研发团队和研发公司们自然不甘落后，看准了IDO抑制剂的潜力，纷纷出手[3]。
2016年3月，复旦大学将杨青团队所研发的IDO抑制剂的专利技术有偿许可给美国HUYA(沪亚)公司。
2017年5月，恒瑞医药公告称收到FDA签发的书面通知，允许公司具有自主知识产权的IDO抑制剂SHR9146开展药物临床试验；
2017年9月，信达生物和中科院上海有机化学研究所达成合作协议，信达公司以4.57亿美元获得上海有机所IDO小分子抑制剂的全球独家开发许可权。
上海迪诺医药是青峰医药旗下创新药研发公司，也申请了NewLink的me-too药物，百济神州的结构母核与NewLink的NLG-919类似；
正大天晴IDO则是由南京明德转让而来，该项目则是由药明康德所开发，也是NLG-919的结构改造。猜测天晴的PD-1/PD-L1快申报临床；
总之，IDO抑制剂中国药企布局已经处于fast-follow阶段，相信更多的公司也会采取联合与PD-1的联合。
参考文献：
[1] 狼图腾官方账号：突然蹿红，IDO抑制剂成免疫治疗巨头哄抢对象。
[2] 医脉通：IDO抑制剂逐渐从幕后步至台前，成为免疫治疗“舞台剧”中的新玩家，专家综述,
