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重组人促红细胞生成素：基因工程生物药的经典

20世纪80年代，基因工程生物合成技术开启了人类生物制药时代的篇章[1]。继人胰岛素诞生后，第一个通过基因工程合成的造血系生长因子——重组人促红细胞生成素（rHuEPO）于1985年研发成功[2]，并于1989年被批准规模化生产用于临床实践[3]，成为生物制药发展史中和人胰岛素齐肩的里程碑式经典生物制药，并给全球贫血患者创造了更多美好生活的机会。

与重组人胰岛素相比，rHuEPO的研发过程更为复杂：在基因转载中，重组人胰岛素分子量较小、分子结构较简单可直接在大肠杆菌中表达，而促红细胞生成素有大量的糖基化分子及复杂的三维结构，需在哺乳动物细胞系中才能完成表达[4]。

rHuEPO凝聚了Carnot、Randy Kaufman等科学家们近一个世纪的研发心血[5-6]，它的规模化生产将基因工程技术从简单的原核、真核表达系时代快速推进到了高等真核细胞即哺乳动物细胞表达系时代，成为哺乳动物细胞表达系基因工程生物药的鼻祖，并促进了其它系列造血生长因子生物制药的研发旅程。

促红细胞生成素：人体造血不可或缺的细胞因子、贫血发生的关键靶点

促红细胞生成素（erythropoietin，简称促红素或EPO）是人体造血不可或缺的细胞因子。成人正常情况下主要由肾脏分泌促红素并调控骨髓造血生成红细胞的全过程，包括促进骨髓红系祖细胞、前体细胞的增殖、分化和成熟及网织红细胞从骨髓释放入血等重要环节，可见促红素对红细胞的生成必不可少[7,8]。人体在各种病理原因下促红素的缺乏、生成减少或破坏增多（例如肾功能受损或衰退、肿瘤化疗导致的骨髓受损、各种手术等）都会直接影响红细胞生成而导致贫血，因此在这些情况下补充外源性rHuEPO就成为纠正贫血必不可少的重要手段[7]。

促红细胞生成素的作用机理图

乏力是长期困扰贫血患者的常见症状，如不及时纠正，会引起头晕、耳鸣、注意力不集中、嗜睡、食欲减退甚至心脏扩大等系列症状，严重者还可能会出现肝、脾肿大以及各种术后感染、住院时间延长等后遗症[9-11]。

我国贫血患病率高达20%[12]，意味着每5个人中就有一个人贫血，而轻度贫血患者中只有不到20%得到治疗，极重度贫血患者仅1/2得到临床治疗。2018年8月18日，各权威学术机构及多学科专家共同倡议设立了“818中国贫血日”，提升全社会对贫血患者的关爱和重视，以期帮助更多贫血患者重新回到活力四射的状态，享受美好的每一天。

贫血患者血红细胞图

创新：外源性促红素的补充不仅可以治疗贫血，且兼具心脏、肾脏等多器官组织的保护作用

外源性促红素不仅可与造血组织的高亲和力促红素受体结合，还可与人体许多非造血组织的促红素受体结合[13]。因此，rHuEPO的治疗不仅可通过提高血红蛋白来改善心脑肾等组织的供氧和功能，还兼具心脏、肾脏等多器官组织的保护作用[7,14]。

众所周知，肾脏纤维化是各种慢性肾脏病进展的病理基础和结果。外源性促红素进入体内后可与肾间质细胞的促红素受体结合并启动STAT5、PI3K/AKT、MAPK等系列信号传导通路，这些通路的激活及综合作用可抑制肾间质成纤维细胞等的生成而阻止肾脏纤维化的进程。因此，rHuEPO的补充治疗在改善患者肾脏供氧的同时还能帮助患者实现肾脏保护[15]。

另外，外源性促红素还会与心肌细胞的促红素受体结合而激活心肌细胞代谢的信号传导通路如PI3K/AKT等途径，以此促进心肌细胞的增殖及阻止心肌细胞的凋亡等，在临床上可表现为改善患者的心衰、心梗、心绞痛等症状[16]。临床研究显示，外源性促红素的补充可改善贫血患者的部分心脏功能相关指标如左心室质量指数（LVMi）、左心室舒张末期内径（LVDd）、左心室射血分数（LVEF）、脑钠肽等，因此rHuEPO的治疗可帮助患者预防慢性心力衰竭、心绞痛、心肌梗死等，并提高患者的运动能力和生活质量[17-19]。

外源性促红素还可与血管内皮促红素受体结合，通过调节血管张力等防止血管异常收缩导致的组织缺血缺氧[20]；外源性促红素与视网膜促红素受体的结合有助于缓解遗传性或非遗传性的视网膜变性等[21]。如今，rHuEPO的治疗如何帮助贫血患者实现多重获益逐渐成为临床研究的新热点。

外源性促红素可与人体多器官组织的EPO受体（EPOR）结合起到相应保护作用

贫血治疗药物纷出，重组人促红细胞生成素的治疗依然无可替代

上市近半世纪的rHuEPO极大程度地减少了血液输注率，节约了社会医疗资源，同时给成千上百万的贫血患者带来了高质量的生活，成为贫血患者不可或缺的好帮手。

近年来，低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）的出现促进了人们对贫血的再次关注。HIF-PHI通过抑制脯氨酰羟化酶的活性来模拟体内缺氧的模型而提高低氧诱导因子（HIF）的表达，再通过上调的HIF水平来增加促红素（EPO）的表达来达到改善贫血的治疗目标[22]。虽然HIF-PHI上调促红素的作用没有直接补充促红素来得直接和简单，且可能因长期上调了低氧诱导因子的水平给患者带来一些长远潜在的危害[23]，但作为贫血治疗的一种补充手段，HIF-PHI也被临床尝试用在一些顽固性贫血患者中。尽管HIF-PHI药物在中国已经上市，但在美国因其HIF-PHI临床研究中的长远心血管安全性结果一直被受到质疑至今尚未得到FDA的认可和批准。对需长期使用贫血药物的患者仍需谨慎。

不过HIF-PHI的推出推动了学术界和公众对贫血患者的重新关注和重视，人们发现贫血会引起系列病理生理紊乱，显著降低患者的生活质量和生存率，并恶化各种疾病尤其肿瘤患者的病程进展[9,11]，如何全面评估贫血给患者带来的心理危害及社会影响，有待进一步探讨。

益比奥（重组人促红细胞生成素）：缔造中国业界传奇

在美国，rHuEPO的价格至今居高不下，约1200元/支/1万单位，是美国普通贫血患者望而却步的生物制药[24]。

而在中国，为了让广大贫血患者能够用得起质量上乘且价格低廉的促红素，以生物制药起家的国内领军企业——三生制药在上世纪90年代前就响应政府的号召，提出了“人人用得起的中国自己生产的高品质促红素”的社会责任感目标。

1998年，三生制药的重组促红细胞生成素益比奥获得CFDA批准上市，成为中国首批上市的本土rHuEPO。价格仅为进口产品的1/3[25]。中国促红素市场在益比奥的迅速推动和引领下，市场规模由90年代末的几百万一路发展至2010年的7个亿，2019年已高达25亿（人民币）。三生制药作为促红素市场的绝对领导者，其市场占有率多年稳超40%，率先在业界缔造了本土生物制剂击败进口生物制剂的传奇，成为民族生物制药企业的引以为豪的榜样。

2012年-2019年中国促红素市场及三生制药促红素市场占有率

益比奥（rHuEPO）凭借其质量稳定、糖基化程度高、理化性质等特点[26]，还成为当之无愧的国产生物制药的品质楷模。2011年，三生制药为进一步实现“生产出高品质的重组生物蛋白”的目标，主动将益比奥的生产质量标准升级为欧洲药典标准。凭着高品质及优惠的价格，益比奥除中国外还在全球其它15个国家得到批准上市。三生制药作为中国首批基因工程生物药先锋，引领了本土企业对研发和生产出高品质、高疗效生物制药的不懈追求。

如今，中国即使无医保的患者每天只需花费12元左右就可担负得起高品质的rHuEPO治疗，而美国患者约需花费170元日治疗费接受相应的促红素治疗。2018年中国政府将疗效确切、长期使用安全且价格低廉的rHuEPO纳入”国家基本药物目录”[27]，从此老百姓在基层医疗机构也随处可用得起、买得到高品质的益比奥。三生制药终于为中国贫血患者实现了“人人用得起的中国自己生产的高品质促红素”的梦想，成为民族工业的骄傲。

益比奥：以患者为中心，不断创新以全方位帮助贫血患者

在日趋丰富的贫血治疗实践中，rHuEPO始终凭借其作用机制的不可替代性、稳定持久的疗效及长期使用的安全性、并帮助社会大幅度地节约了血液资源等优势成为慢性贫血治疗不可撼动的基本治疗选择。

三生制药不断创新以追求和实现“以患者为中心”的理念。为了方便贫血患者更便捷地使用促红素，三生制药研发了益比奥（rHuEPO）预充针，以帮助贫血患者像糖尿病患者注射胰岛素一样可方便地随时随地注射促红素，大大提高了患者的生活质量和精神面貌，让贫血患者回归精力充沛的自由生活。另外，帮助患者减少注射次数的长效rHuEPO的研发也早已列上了三生制药的日程。

益比奥预充针

rHuEPO作为经典的生物制药，以新剂型及更多需发掘的心、肾等多器官临床获益等创新研究方向重新吸引了临床医生和贫血患者的关注。作为业界传奇的缔造者，我们相信，三生制药的持续蓬勃发展能为中国贫血患者及社会创造更美好的未来。

参考文献：

[1] 王芳申, 王龙.胰岛素发展简史[J]. 中华医史杂志, 2014, 44(4): 218-222.

[2] LIN FK, SUGGS S, LIN C H, et al. Cloning and expression of the human erythropoietin gene[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1985, 82(22): 7580-7584.

[3] SALAMIN O, KUURANNE T, SAUGY M, et al. Erythropoietin as a performance-enhancing drug: Its mechanistic basis, detection, and potential adverse effects[J]. Mol Cell Endocrinol, 2018, 464: 75-87.

[4] 林善锬. 慢性肾脏病贫血[M]. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2019: 174-175.

[5] JACOBS K, SHOEMAKER C, RUDERSDORF R, et al. Isolation and characterization of genomic and cDNA clones of human erythropoietin[J]. Nature, 1985, 313(6005): 806-810.

[6] JELKMANN W. Erythropoietin after a century of research: younger than ever[J]. Eur J Haematol, 2007, 78(3): 183-205.

[7] JELKMANN W. Developments in the therapeutic use of erythropoiesis stimulating agents[J]. Br J Haematol, 2008, 141(3): 287-297.

[8] 朱大年. 生理学 第八版[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2013: 60-61.

[9] LANKHORST CE, WISH JB.Anemia in renal disease: diagnosis and management[J]. Blood Rev, 2010, 24(1): 39-47.

[10] GROSSO MJ, BODDAPATI V, COOPER H J, et al.The Effect of Preoperative Anemia on Complications After Total Hip Arthroplasty[J]. J Arthroplasty, 2020, 35(6S): S214-S218.

[11] ABDEL-RAZEQ H, HASHEM H.Recent update in the pathogenesis and treatment of chemotherapy and cancer induced anemia[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2020, 145: 102837.

[12] 朴建华，赖建强，荫士安，等. 中国居民贫血状况研究[J]. 营养学报, 2005, 27(4): 268-272.

[13] PENG B, KONG G, YANG C, et al.Erythropoietin and its derivatives: from tissue protection to immune regulation[J]. Cell Death Dis, 2020, 11(2): 79.

[14] SURESH S, RAJVANSHI P K, NOGUCHI C T. The Many Facets of Erythropoietin Physiologic and Metabolic Response[J]. Front Physiol, 2019, 10: 1534.

[15] ZHANG Y, ZHU X, HUANG X, et al.Advances in Understanding the Effects of Erythropoietin on Renal Fibrosis[J]. Front Med (Lausanne), 2020, 7: 47.

[16] SANCHIS-GOMAR F, GARCIA-GIMENEZ J L, PAREJA-GALEANO H, et al.Erythropoietin and the heart: physiological effects and the therapeutic perspective[J]. Int J Cardiol, 2014, 171(2): 116-125.

[17] AYUS JC, GO AS, VALDERRABANO F, et al. Effects of erythropoietin on left ventricular hypertrophy in adults with severe chronic renal failure and hemoglobin <10 g/dL[J]. Kidney Int, 2005, 68(2): 788-795.

[18] 王丽，丁学亮，孙丽，等.皮下注射促红素治疗心肾贫血综合征的疗效观察[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2018, 16(7): 917-920.

[19] VALDERRABANO F, HORL WH, MACDOUGALL IC, et al. PRE-dialysis survey on anaemia management[J]. Nephrol Dial Transplant, 2003, 18(1): 89-100.

[20] COLLINO M, THIEMERMANN C, CERAMI A, et al.Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: Long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin[J]. Pharmacol Ther, 2015, 151: 32-40.

[21] CHATEAUVIEUX S, GRIGORAKAKI C, MORCEAU F, et al.Erythropoietin, erythropoiesis and beyond[J]. Biochem Pharmacol, 2011, 82(10): 1291-1303.

[22] MAXWELL P H.A new approach to treating renal anaemia[J]. Nat Rev Nephrol, 2019, 15(12): 731-732.

[23]SANGHANI N S, HAASE V H.Hypoxia-Inducible Factor Activators in Renal Anemia: Current Clinical Experience[J]. Adv Chronic Kidney Dis, 2019, 26(4): 253-266.

[24] Pharmacy Checker[EB/OL]. https://www.pharmacychecker.com/.

[25] 国信证券. 证券研究报告：三生制药 [R]. 2017: 1-62.

[26] PARK SS, PARK J, KO J, et al. Biochemical assessment of erythropoietin products from Asia versus US Epoetin alfa manufactured by Amgen[J]. J Pharm Sci, 2009, 98(5): 1688-1699.
      [27] 中华人民共和国国家卫生健康委员会 国家基本药物目录2018年版[EB/OL].http://www.nhc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2018/10/20181025195256627.pdf.