今年4月初，FDA批准辉瑞公司的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）扩展适应症，用于男性乳腺癌患者的治疗。支持这项批准的数据，很多并非来自临床试验结果，而是电子病历和实际用药体验，即“真实世界证据”（real world evidence，RWE），引起了业界对RWE的讨论热潮。热情之下，保持冷静的头脑尤为重要。在今天的这篇文章中，药明康德内容团队也将向各位读者朋友们介绍监管机构、行业与利益攸关方就这一话题的一些“冷思考”。

FDA：鼓励将RWD纳入随机研究，关注数据可信度

最近在Duke-Margolis健康政策中心召开的研讨会上，FDA新药办公室主任Peter Stein博士展现了FDA对于RWE的积极态度。他表示，随机临床试验与RWE并不是对立的。FDA迫切希望行业就RWE提出建议，将真实世界数据（real world data, RWD）纳入随机临床研究中。

由于监管机构首要关注数据的可信度和可靠性，因此如果一个临床试验没有进行随机化处理，就轻易对结果做出因果推断，FDA会“感到非常担忧”。对于这一现象，Stein博士建议，医药行业在设计临床试验时，应当纳入随机化和置盲的做法，最大程度减少可能存在的潜在问题。

Stein博士认为，不能用非此即彼的简单方式去看待RWE和随机化临床试验的概念，而应该视为一个连续谱系的组成部分。

专家视点：随机化临床试验目标推动RWD数据源选择

在为期两天的研讨会上，围绕主要研究目标建立契合的RWD要素，成为讨论最多的主题。CDER负责临床科学的副主任Robert Temple博士表示，是否产生所关注的结果，结果严重程度如何，并不总是显而易见。即便是心脑血管病研究结果中的“硬终点”，也会有很多诸如“疼痛”和“抑郁”这样“带有主观性”的终点。这就是设立终点裁决委员会的原因。不精确（噪声）可能会影响效果，导致优效性研究中的有效研究失败，或者非劣效性研究中的虚假成功。

Temple博士认为，所有这些都取决于数据体系。对于真实世界数据的来源，注册登记（registries）可能比电子病历或保险索赔数据更好。Temple博士表示，“对RWE意味着什么，以及需要考虑的具体研究设计，大家并不很清楚。医疗系统内随机临床试验产生的数据的细节可能会有很大差异。临床试验需要从主要目标开始，接着找出哪些RWD数据源可以为临床试验结果提供信息。”

Stein博士补充说，在很多方面，想要在随机临床试验中应用来自真实世界的数据与证据，还是一项不断进行和完善中的工作。目前，可能已经有一些临床试验能够纳入来自真实世界的要素。将来，一些临床试验可能还会成为某种意义上的“纯粹的真实世界研究”，而“随机化”则会成为这些临床试验中相对更为传统的组成部分。Stein博士希望，将来能够形成这样一种环境，使得大家能够挑选出有助于改进效率、成本的真实世界因素，这样的环境甚至也有助于改进大家能够有选择性地取舍数据类型。但大家首先要做的，是把重点放在试验目标上。

监管机构观点遭反对

强生公司首席医学官Joanne Waldstreicher博士认为，出于多种原因，包括缺乏经过验证的终点，以及担心监管机构如何看待相关的方法，寻求规避风险的公司一直不愿意将RWD数据元整合到研究中。Waldstreicher博士表示，FDA一直非常愿意讨论这些临床研究，在开始RWE研究之前，必须得到监管机构支持，这些都需要时间。而对于医药公司，如果回到传统的临床试验，即便能够承受高昂的资金成本，也难以承担需要付出的时间成本。

FDA前任局长Scott Gottlieb博士曾表露过类似的观点。他指出，在FDA最终明确标准之前，设计RWE研究的公司将会冒风险。

Stein博士表示，在FDA介入并接受新方法的使用方式之前，希望更好地参与和行业的讨论，了解相关领域的进展情况。譬如，CDER下属的医学政策与计划审查委员会真实世界证据分委会，正积极研究公司提出的方案，了解这些方案如何能够符合监管要求。这些举措为公司与监管机构互动，了解FDA对临床试验设计的看法，提供了宝贵机会。

对真实世界的再思考

FDA医疗政策办公室主任Jacqueline Corrigan-Curay博士在研讨会中指出，通过弥合临床研究和临床实践之间的界限，最终的临床试验设计可能会出现一些具有实用性（pragmatic）的因素。在她举的案例中，这些因素包括了更广泛的纳入标准、临床实践中提供的干预、以及患者随访等。她也提到，这些因素也可以帮助我们在临床医护过程中，捕捉到那些与患者与医疗提供方都相关的临床终点。

有趣的是，尽管Corrigan-Curay博士在研讨会开始时表示在本次研讨会上不使用“实用性”的提法，依旧有很多专家的报告中出现了实用性临床试验（pragmatic trial）的用词。

此外，与会的利益攸关方认为，在反映具体的临床实践描述方面，FDA存在用词不当，需要重新考虑描述RWD与RWE的术语，并提出替代方案。布莱根妇女医院外科肿瘤学高级生物统计学主管Steven Piantadosi博士建议，使用“照护点”（point of care）研究的提法，来代替“真实世界”的提法。

在医疗保健决策中，RWD与RWE所发挥的作用越来越大，受到监管机构、医疗保健行业、研发领域的广泛关注和积极参与。监管机构、行业与利益攸关方的互动与观点碰撞，值得关注。